Caso Clínico:

Paciente de sexo masculino de 57 años de edad con antecedentes de uveítis posterior diagnosticada en el año 97´ interpretada en esa ocasión como secundaria a TBC por una PPD de 20 mm siendo tratado con 4 drogas por seis meses con mejoría parcial.

En Noviembre del 99´ comienza con apatía, indiferencia, abulia y disminución del flujo verbal motivo por el cual es visto por un Psiquiatra comenzando tratamiento antidepresivo con benzodiacepinas y clomipramina.

En Septiembre de 2000 presenta progresión en la disminución de su agudeza visual y debilidad en hemicuerpo derecho detectándose una hemiparesia derecha leve. En esa oportunidad se le realiza una RNM que demuestra imágenes hiperintensas en T2 y FLAIR a nivel talámico bilateral y en región protuberancial anterior izquierda.

Desde ese momento empeora desde el punto de vista neurológico evolucionando con bradicinesia, y alteraciones en la marcha consistente en una marcha a pequeños pasos con actitud en flexión de miembros, alteraciones en el equilibrio y rigidez axial.

Además acompañando el cuadro refieren disminución de peso de 15 Kg. en un año, sin signos de sudoración nocturna ni febrícula.

Como evento acompañante refieren una conducta compulsiva en lo que respecta al hábito catártico aunque esto ya lo presentaba varios años antes de comenzar con este cuadro solo que había empeorado en los últimos meses.

Al ingreso el paciente presentaba al examen físico como datos positivos:

parálisis supranuclear de la mirada con sacadas hipométricas y onda cuadrada, disminución de la agudeza visual bilateral (secuela de uveítis, reagudizada en los últimos meses), hipomimia facial, leve hipofonía con bradilalia, mioquimias orbiculares en párpado izquierdo, marcada bradipsiquia, paresia facial periférica izquierda (secuelar), sutil hemiparesia derecha secuelar proporcionada, hiperreflexia en 4 miembros, sin Clonus ni Hoffman. Rta plantar derecha indiferente y flexora izquierda.

Aumento del tono axial, con rigidez a la flexo-extensión cefálica, sutil adiadococinesia y alteración de los movimientos alternantes. Taxia apendicular con leve dismetría braquial derecha (interferida por paresia). Marcha sin aumento de la base de sustentación con marcada bradicinesia. Marcada hipotrofia muscular generalizada (por carencia nutricional). Signos de liberación frontal (glabelar agotable, palmo-mentoniano bilateral). MMSE 27/30.

Resumen:

• Paciente sexo masculino de 57 años
• Antecedentes de Uveítis Posterior bilateral actualmente reagudizada.
• Sme. Rígido-Acinético con predominio de rigidez axial.
• Sme. Motilidad Ocular:
  
  • parálisis supranuclear de la mirada.
  • Sacadas hipométricas.
  • Onda cuadrada.
• Sme. Deficitario motor hemicuerpo derecho.
• Paresia secuelar de VII par izq.
• Sme. Frontal.
• Sme. Conductual.
• Deterioro Cognitivo?
• Pérdida de peso de 15 Kg. En un año acompañado de hipotrofia muscular (por carencia nutricional).

Diagnósticos diferenciales

Estudios realizados

•RNM cerebral 29-12-00: imágenes hiperintensas en T2 en ambos tálamos con compromiso de cápsula interna a predominio izquierdo y en la zona anterior paramediana izquierda. Estas imágenes muestran realce con gadolinio.

•RNM 29-01-01: sin cambios respecto a la previa solo que no demostraban realce con contraste.

•Estudios de laboratorio: hemograma, eritro, hepatograma, proteinograma y complemento normales.

• VDRL, HIV, FAN, Látex, reacc de Huddleson, anticuerpos para Toxocara canis, Histoplasmosis, ANCA C, ANCA P, crioglobulinas, serología para HVB anti s y c, Anticardiolipinas IgG e IgM, anitfosfolípidos y proteína básica de mielina en LCR todos negativos.

•Serología para Toxoplasmosis positiva IgG en títulos bajos.

•Dosaje de T4 y TSH normales.

•Punción vítrea citológico: infiltrado linfoide de naturaleza indeterminada.

•Ecografía abdominal: aumento de la ecogenicidad hepática compatible con esteatosis.

•Pruebas autonómicas: hipotensión ortostática. (resto respuestas normales).

•LCR:Fisicoquímico: Cristal de roca sin red, Hb (-), cc(-), gluc 0.81, cl 116, prot 45 mg%, GB 1 , Gr no se observan. HIV y VDRL negativos.

•TAC de tórax.

•Biposia de duodeno.

•Angiografía digital.

•Espectroscopía cerebral.

•Vitrectomía.

 

Neurosarcoidosis

•Es una enfermedad granulomatosa no infecciosa sistémica.

•La alteración histopatológica específica es la presencia de granulomas no caseificantes con abundantes células gigantes.

•La edad de mayor incidencia es entre 15-40 años.

•Clínicamente evoluciona con remisiones y recaídas.

•Afecta todos los órganos y tejidos siendo lo más frecuente encontrarlos en ganglios, pulmón, bazo, hígado, médula ósea, piel, ojos, y parótidas.

•La afección clínica de SNC ocurre en el 5 %, mientras que se demuestran lesiones del mismo en el 25% de las autopsias.

•Aunque es muy poco frecuente existen casos con afección aislada de SNC.

•La afección ocular es generalmente uni o bilateral dando una iritis o iridociclitis. Esto se acompaña de disminución de la agudeza visual, glaucoma, opacidades corneales.

•Cuando afecta la cámara posterior da una uveítis, coroido-retinitis y afección del nervio óptico con neuritis óptica, edema y atrofia de papila.

•La afección del SN incluye tanto al SNP como al SNC

•En SNP se pueden observar neuropatías subagudas o crónicas, plexopatías, polineuropatías y miositis.

•También hay afección de pares craneales siendo lo más frecuente la del VII par uni o bilateral a veces asociada a parotiditis, evolucionando a veces con hemiespasmo facial..

•En SNC se encuentran granulomas en meninges, médula y parénquima cerebral.

•Típicamente involucra las meninges de base de cráneo y al parénquima subyacente.

•Clínicamente se puede manifestar con síndromes hipotálamo-hipofisarios, DBT insípida, alteraciones campimétricas, signos corticoespinales o cerebelosos, convulsiones, deterioro cognitivo, cambios de conducta meningitis crónica y otros menos frecuentes.

•Por infiltración meníngea produce alteración en la reabsorción de LCR dando hidrocefalia y aumento de la PIC.

•El LCR puede presentar pleocitosis linfocítica ligera y moderado aumento del contenido de proteínas y g -globulinas sin bandas oligoclonales.

•El diagnóstico se basa en la sospecha clínica y estudios complementarios.

•El laboratorio puede mostrar un aumento de la ESD, anemia leve, linfopenia, eosinofilia, hiperg globulinemia, hipercalcemia y aumento de la FAL.

•Test de Kveim hoy en desuso.

•Las imágenes de SNC pueden demostrar la presencia de afección meníngea y lesiones periventriculares y de la sustancia blanca.

•La TAC de tórax puede demostrar adenomegalias mediastinales o lesiones pulmonares.

•Los niveles de ECA séricos y en LCR están incrementados en el 50%.

•La biopsia transbronquial o el cepillado pueden demostrar afección pulmonar asintomática en el 50% de los pacientes con neurosarcoidosis.

•El centellograma con Galio puede ser útil para demostrar granulomas extracraneales para realizar biopsia.

•De cualquier forma estos estudios pueden ser negativos en los casos de neurosarcoidosis aislada del SNC y requerir de biopsias meníngeas o cerebrales.

•En general tienen buena respuesta al tratamiento con corticoides.

Whipple

•Descripta por George Whipple en 1907.

•Es una enfermedad granulomatosa crónica multisistémica, poco frecuente caracterizada por mala absorción, artropatías y linfoadenopatías a veces acompañado de alteraciones neurológicas.

•Se presenta generalmente en la 4ta-5ta década con predominio masculino 10:1.

•Los síntomas neurológicos más frecuentes consisten en alteraciones cognitivas (71%), alteraciones psiquiátricas (47% de los pacientes con deterioro cognitivo), oftalmoplejia supranuclear, somnolencia, movimientos anormales como mioclonías o distonías, ataxia cerebelosa, crisis convulsivas, disfunciones hipotalámicas (desordenes del sueño, polidipsia, hiperfagia) y meningitis.

•Un tipo de movimiento anormal característico es la miorritmia oculo-masticatoria (20%). Consiste en una vergencia pendular de los ojos acompañado de contracciones concurrentes de los músculos masticatorios. Es un movimiento casi patognomónico de esta enfermedad.

•A nivel sistémico es característico el sme. de mala absorción con esteatorrea, disminución de peso, dolor abdominal, poliartralgias Hiperpigmentación en piel, adenomegalias, cardiopatía y febrícula.

•La afección ocular es frecuente y generalmente produce, vitritis, retinitis, uveítis posterior.

•La enfermedad aislada del SNC es poco frecuente y en un trabajo retrospectivo publicado con 84 pacientes con SNC-Whipple el 80% tenía signos sistémicos.

•En general el 10-20% de los pacientes con enfermedad de Whipple presentan signos de afección de SNC aunque se cree que todos presentarían afección del mismo de hecho el SNC es el sitio más común de recaída.

Diagnóstico:

•El agente etiológico es el Actinomiceto gram positivo Tropheryma Whippelii.

•Biopsia de intestino delgado-duodeno: identificación de macrófagos con gránulos PAS positivos en la lámina propia y demostración al microscopio electrónico de bacilos en forma de bastón dentro de estos. Este método tiene una sensibilidad del 89%.

•Las imágenes de SNC suelen ser normales o mostrar atrofia, hidrocefalia o lesiones focales. Hay una descripción de un caso en el que en la RNM observaron ausencia de la hipointensidad normal del Acueducto de Silvio y la hiperintensidad de la sustancia blanca frontal y del núcleo caudado.

•Se pueden realizar detecciones por PCR en diferentes tipos de material como intestino, LCR, humor vítreo y ganglios.

Tratamiento:

•Se inicia con antibióticos parenterales como penicilina procaínica 600000 2 veces día por 10 días (también se puede utilizar tetraciclinas, estreptomicina, ampicilina) y luego TMP-SMX o penicilina vía oral por 4-6 meses.

•Luego deben continuar con controles periódicos con biopsias por el riesgo de recaída.

•En el caso de recaída se elige como tto. Cloramfenicol.

•Con el tratamiento adecuado tiene buen pronóstico.

Angeítis Primaria del SNC:

Es una vasculitis necrotizante y granulomatosa, poco frecuente que afecta a vasos cerebrales de pequeño calibre especialmente leptomeníngeos, en ausencia de vasculitis sistémica.

Se observa en individuos de mediana edad, es de evolución subaguda, iniciando con cefalea seguida de alteraciones cognitivas y síntomas focales neurológicos como hemiparesia, parálisis de pares craneales, afasia, más raramente crisis comiciales, parkinsonismo y mielopatía.

Los síntomas sistémicos como fiebre, mialgias, artralgias y pérdida de peso son excepcionales.

Los estudios de laboratorio incluyendo estudios inmunológicos suelen ser normales. El LCR puede demostrar pleocitosis mononuclear con aumento de proteínas.

La RNM y TAC muestran imágenes compatibles con áreas parcheadas de edema e isquemia. La angiografía digital muestra alternancia de segmentos estenóticos y dilatados pero puede ser normal.

Solo la biopsia cerebral con tejido leptomeníngeo y cortical permite el diagnóstico de certeza.

Existen asociaciones de esta con VVZ, HIV, linfoma, leucemia, organismos micoplasma like.

El tratamiento con corticoides e inmunosupresores mejora la supervivencia y logra remisiones.

Pueden haber recaídas por lo que debe controlarse con imágenes o punciones periódicas.

Resultados:

•TAC tórax: normal

•ECA en LCR: negativo.

•Angiografía digital: normal

•Biopsia duodenal: tinción PAS y microscopía electrónica para whipple negativo

Espectroscopía:

•Hiperintensidad pulvinar bilateral que se extiende al epéndimo en la encrucijada.(FLAIR)
depósitos de hierro muy marcados.

•Espectroscopía:

•Descenso de NAA y notable ascenso de la colina.

•Esto se ve en lesiones con reducción neuronal y actividad de membrana acentuada.

•La falta de lactato (solo hay escasa cantidad) también indicaría proceso proliferativo.

•Podría corresponder a un linfoma.

Vitrectomía: anatomía patológica

Microscopía:

Los extendidos celulares con un diámetro uniforme de 13 mm coloreados con H-E muestran sectores con abundante densidad celular (foto A) en las cuales se reconoce células de aspecto linfoide atípicas (fotos B, C, D)

Con técnicas de inmunomarcación las mismas resultan ser Antígeno Común Leucocitario (ACL) positivas (+) (fotos E, F, G, H) E y F) y Pan B positivas (fotos G y H)

Diagnóstico:

Globo ocular. Vitrectomía

Vinculable a linfoma a células B de la retina y el SNC (neurolinfoma)

Linfoma Intraocular

Introducción:

•Una gran variedad de proliferaciones linfoides pueden afectar el ojo. Entre estos se encuentra el linfoma no Hodgkin, leucemia e hiperplasia linfoide reactiva. Dentro del grupo de los linfomas no Hodgkin se pueden diferenciar al linfoma no Hodgkin sistémico (generalmente de pequeñas células) con compromiso secundario ocular y al linfoma primario óculo-SNC no Hodgkin.

•En este último la afección del SNC se da en casi todos los pacientes en el curso de la enfermedad, mientras que la afección ocular en el linfoma primario de SNC es del 12-15%.

•En el linfoma primario óculo-SNC la afección óculo SNC es del 61%, ocular 17%, óculo visceral 17%, óculo-viscero-SNC 5%.

•Anatómicamente se dividen en formas uveales e vítreo retínales.

•La forma vitreoretinal se asocia a linfoma primario de SNC y es típicamente un linfoma de células grandes tipo B (grado intermedio. La forma uveal se asocia al linfoma no-Hodgkin sistémico e involucra estructuras orbitarias. Es típicamente un linfoma de pequeñas células tipo B (de bajo grado) y esto generalmente se observa en la enfermedad avanzada.

•Existen pocos casos de linfoma de células T.

•La nomenclatura es dificultosa en el linfoma intraocular debido a que en el ojo no existe una histo-arquitectura linfoide que permita su clasificación.

Inmunomarcación

• La mayoría de los linfomas intraoculares son tipo B

90%, el resto corresponden a tipo T, falsos negativos

B, y células nulas.

Epidemiología:

•Es un tumor poco frecuente con menos de 200 casos reportados en la literatura. La mayoría de las series no superan los 20-30 pacientes.

•Típicamente afecta en la edad adulta con media de 60 años. El mas joven reportado es de 3 años.

•Las mujeres parecerían tener una incidencia del doble respecto a los hombres en otros trabajos se informa lo contrario, no hay predilección racial.

•Al inicio puede ser uni o bilateral pero en estadios avanzados es bilateral en el 80-90%.

•La afección intracraneal ocurre entre el 56-85% de los pacientes y en los pacientes con linfoma primario de SNC el 15-25 % tiene afección ocular.

•La diseminación a SNC sería a través del nervio óptico.

•Recientes observaciones demuestran una mayor incidencia en inmunocomprometidos

•En el 50-65 % de los casos manifiestan inicialmente síntomas oculares.

•Estos incluyen disminución de la agudeza visual, sin dolor y manchas visuales.

•El cuadro clínico típico es el de un paciente de edad avanzada con uveítis refractaria al tratamiento.

•También pueden presentar fotofobia, ojo rojo, exudados retinianos, masa en el fondo de ojo, dolor ocular, glaucoma, neuropatía óptica, y anormalidades corioretinales.

•Debido a que el inicio de la sintomatología es insidioso y suele simular otras condiciones el diagnóstico se retrasa.

•En promedio el tiempo de diagnóstico medio es de 21.4 meses desde el inicio de los síntomas. Es característico el paciente anciano con uveítis crónica refractaria al tratamiento con corticoides.

Hallazgos Oftalmológicos:

•La disminución de la agudeza visual es frecuente y variable.

•En la enfermedad avanzada aparecen células en la cámara anterior en el 75 %.

•Estas células simulan una irido ciclitis y a veces un pseudohipopion.

•Posteriormente desarrollan neovascularización del iris y ángulo irido corneal desarrollando glaucoma.

•Hallazgos característicos:

•     opacidad del vítreo

•    Infiltrados blanco-amarillos del epitelio pigmentario de la retina.

•En el segmento posterior se pueden encontrar células que son visibles al fondo de ojo.

Diagnósticos diferenciales oftalmológicos:

Hiperplasia reactiva linfoide.

Linfoma sistémico

Uveítis primaria

Infección

Tumor metastásico

Melanoma amelánico

Enfermedad de Castleman ocular

 

Estudios Complementarios

•La evaluación de los pacientes con diagnóstico de Linfoma Intraocular incluye la realización de imágenes de SNC debido a la afectación del mismo. La RNM es de elección.

•La obtención de una muestra de LCR tiene como objetivo la detección de células linfomatosas.

•Dentro de los estudios en sangre estos apuntan a descartar otras causas como por ejemplo VDRL o FTA-Abs, serología para Toxoplasmosis, HIV, CMV, determinación de ECA, PPD.

•La punción biopsia de Médula ósea tiene como fin descartar la presencia de linfoma sistémico con infiltración medular.

Diagnóstico:

•Requiere de la demostración histológica.

•Se pueden obtener muestras oculares a través de diferentes técnicas como por ejemplo, punción vítrea, Vitrectomía, biopsias de retina y coroides.

•Existen formas indirectas de diagnóstico que son:

• Determinación de la relación IL-10/IL-6 en vítreo
• Determinar la presencia por amplificación con PCR de rearreglos en el gen de cadena pesada de Ig en su región codificadora CDR3.
• Detectar la presencia de mutación (translocación recíproca 14-18 ,bcl-2)
• Citometría de flujo de LCR o humor vítreo 

Tratamiento:

•Existen diferentes esquemas de tratamiento que incluyen radioterapia ocular y de SNC, quimioterapia y combinaciones de las mismas.

•Los esquemas quimioterápicos incluyen ARA-C, thiotepa, MTX intratecal en la mayoría de las publicaciones, asociadas o no a radioterapia de SNC y órbitas. También hay dos publicaciones que reportan el uso de MTX intra vítreo.

Pronóstico:

•Sin tratamiento es desfavorable siendo la mortalidad de casi del 100% a los 5 años del diagnóstico.

•Con tratamiento temprano parecería tener una sobrevida aceptable con resultados muy variables entre las distintas publicaciones.

•Los mejores resultados impresionan ser los que combinaron quimioterapia sistémica, intratecal y radiación de SNC y órbita.