Trastorno genético caracterizado por deficiencia de distrofina.
Incidencia: 1: 3000 varones recién nacidos.
El gen de DMD está localizado en la banda 1, de la región 2 del brazo corto del cromosoma X. (band Xp21).
Gen : 2,5 millones de pares de bases y 79 exones.
2/3 de los casos se asocian con deleciones detectables o duplicaciones de segmentos. El resto se presume que se deben a mutaciones puntuales tan pequeñas que no son detectadas con técnicas habituales.

Compromiso del SNC:
El 30-40% pacientes presenta retardo mental.
La deficiencia no puede atribuirse al sólo hecho de la discapacidad física.
La distrofina es un constituyente del SNC.
La deficiencia de distrofina en SNC en Duchenne, se correlacionaría con alteraciones neuropsicológicas: clínicas o subclínicas.

Se comprobó esto por spect cerebral: en todos los px con DMD hay hipoflujo cerebeloso con o sin retraso mental.
Y en los ci más bajos el hipoflujo es global afectando regiones supra e infratentoriales.
Aún la etiología del deterioro es desconocida:
Si bien son diferentes distrofinas, se intentó correlacionar lo psicológico con el defecto genético, con la severidad clínica de la dmd, con defectos cuali y cuantitativos de la biopsia muscular.
Promedio de coeficiente intelectual= 85 (normal bajo).
33% tienen coeficiente intelectual menor de 75 ( deficiente).
Perfil neuropsicológico: lenguaje
Atención
Memoria

Controversias:

• CI con el grado de afección muscular.
• CI con alteración genética (mutación, deleción, tamaño, ubicación...)

Interrogantes:
Si la distrofina está presente en snc y en músculo ¿ por qué el defecto cognitivo no evoluciona y la destrucción muscular progresa?

• ¿Cómo es la distrofina cerebral?
• ¿Es similar a la distrofina muscular?
• ¿Dónde se localiza?
• ¿Cuál es el rol en snc?

Objetivos:
Los esteroides tienen un efecto beneficioso en músculo / función respiratoria, ¿Cuál sería el efecto en el SNC?

Teniendo en cuenta que la DMD:

1. Presenta una única lesión genética
2. El trastorno genético tiene una alta prevalencia.
3. El gen ha sido clonado y su producto (la distrofina) ha sido caracterizada.
4. Presenta anormalidades neuropsicológicas conocidas.
5. La existencia de modelos animales con anatomía patológica.
6. Análisis experimentales moleculares y celulares en continuo desarrollo
7. La alentadora y tan reciente terapia génica
8. El elevado número de casos de dmd en nuestro hospital, centro de referencia, representativo de gran parte del país, (diferente nivel educacional y medio social),

Hacen que dmd, sea uno de las pocas alteraciones producto del deficit de una proteína, que cumple con todos estos criterios...

Se presentarán datos preliminares de un estudio de 12 pacientes con dmd:

Materiales y métodos:

1. Población: 12 pacientes con evidencia clínica de miopatía, títulos elevados de cpk, inmunomarcación y western blot.
   Criterios de exclusión: evidencia de patología neurológica previa.
2. Análisis genético (distrofina): pcr multiplex (protocolo de chamberlain y begg).
3. Evaluación Neuropsicológica:
   
   Inteligencia general: the wechsler intelligence scales (wisc-r). Se tomaron 10 subtests: 5 verbales y 5 ejecutivos y se determinó el coeficiente intelectual (ci).
   
   Clasificación de inteligencia:
   
   

   Ci	Clasificación	% de incluido
   130	Muy superior	2.2
   120-129	Superior	6.7
   110-119	Normal Alto	16.1
   90-109	Promedio	50
   80-89	Normal Bajo	16.1
   70-79	Marginal	6.7
   69 ó menos	Deficiente	2.2
   CI normal: 100 ± 20

   
   
4. Lenguaje:
   puntaje verbal del wisc-r ( sumatoria de los subtests: información, comprensión, aritmética, analogías y vocabulario).
   Se determinó CI verbal equivalente.
   
   
5. Atención / memoria a corto plazo:
   span dígitos ( wisc-r).
   
6. Visuopercepción/ ejecución:
   puntaje ejecutivo del wisc-r ( sumatoria de los subtests ejecutivos: completamiento de figuras, ordenamiento de figuras, construcción con cubos, armado de láminas, dígito-símbolos) .
   Se determinó ci ejecutivo equivalente.

Los valores absolutos de los distintos subtests fueron obtenidos de acuerdo a la edad cronológica .se tuvo en cuenta : nivel educacional y medio social.

Resultados:

Genética

9 de 12 px tuvieron estudio genético (PCR).

1. Deleciones moleculares -55,5%.
4. Deleciones distales ----------80%
1. Deleción proximal.

Resultados de estudios moleculares (PCR) DMD:

• Deleción exón 48-50.
• Deleción exón 47-52.
• Deleción promotor hasta exón 60.
• Deleción exón 6.
• Deleción exón 52-
• 4 estudios genéticos negativos por pcr-

Análisis neuropsicológico:

12 px varones.
12 px diestros.
Edad promedio: 12,4 años (rango: 7 - 15)
Años de escolaridad: 6,7 (rango: 2 - 9).

Inteligencia general = promedio ci= 84,75
Rango= 45 - 109.
Clasificación: normal bajo.
Inteligencia verbal= promedio= 76,75
Clasificación = deficiente.
Inteligencia ejecutiva = promedio= 96,41
Clasificación = promedio.

Ci v=52,66
12 pacientes
3 CI bajo = 25 % (100 +-20)
Promedio ci= 57,66
Rango= 45 - 65
CI e=70,66
(100 +-20)

Ci= 80
9 CI promedio = 75% civ= 84,77
Promedio CI = 93,7 ......... ( 100+- 20)
Rango= 81 - 109
CIe =105 (100 +-20)
Pacientes dmd con inteligencia normal o baja,
Fallan en pruebas verbales.
Gráfico 1 CI total
Gráfico 2 CI total por paciente

Análisis cuantitativo y cualitativo de subtests verbales.

1. Información: ·

• Capacidad de razonamiento verbal.
• Se integra información auditiva + razonamiento verbal
• Influencia del medio: estimulación- nivel socioeconómico- educación.

2. Comprensión:

• Comprensión de situaciones.
• Se integra el razonamiento verbal + utilización de estrategias: áreas temporal-/ frontal.

3. Aritmética:

• Capacidad de cálculo + ayuda sensoperceptiva.
• Capacidad de cálculo + abstracción.
• Funciones asociativas: parieto- témporo- fronto - occipital

4. Analogías:

• Pensamiento abstracto.
• Lóbulo prefrontal.

5. Vocabulario:

• Formulación de conceptos / definiciones .
• Aspectos semánticos del lenguaje.
• Áreas post-rolándicas perisilvianas.

6. Span- dígitos:

• Evalúa atención y/ o memoria a corto plazo.
• Atención activa( memoria de trabajo) span inverso
• Atención pasiva ( span directo)
• Sistema atencional sara- talamo- áreas parieto - frontales)

Hay un descenso de todos los subtests verbales con respecto a la media.

En pacientes con CI normal o bajo.

CI v < CI e lenguaje.

Atención falla aprendizaje
Memoria
Corto plazo
Mejor desempeño en tareas de ejecución

Los subtests más afectados son:

1. Información.
2. Aritmética.
3. Comprensión de situaciones.
4. Vocabulario. ( nivel premórbido)
5. Span- dígitos.

Áreas cerebrales involucradas:
Áreas de asociación de asociaciones: áreas 3°.
Elaboración de conceptos, representación y simbolización .
Control supramodal prefrontal: elaboración de estrategias mentales y/o planificación.
Sistema de alerta o atención

Preservación de niveles funcionales inferiores:
Sensorio- motor................ Áreas corticales 1°
Gnósico- práxico............... Áreas corticales 2°

"Rol del cerebelo en control de funciones corticales altas."...., Por lo siguiente: Spect / pet cerebrales : hipometabolismo cerebeloso en dmd con CI normal o bajo.

La etiología del deterioro cognitivo en DMD aún se desconoce.

Interrogantes:

1. ¿Dónde se localiza la distrofina en SNC?
2. ¿Es igual a la distrofina muscular?
3. ¿Por qué la función cognitiva no declina y la afección muscular progresa?
4. ¿ Cuál o cuáles son las funciones de la distrofina en SNC?

Discusión

Entre los estudios genéticos y la alteración cognitiva en estos 9 niños de los 12 estudiados por PCR para distrofina. No pudimos detectar si deleciones no hubo correlación proximales o distales o pcr negativas, se asociaban más a fallas cognitivas.

Por largo tiempo el cerebelo ha sido involucrado en la coordinación motora.

La corteza cerebelosa juega un rol crucial en el aprendizaje del movimiento y guía el aprendizaje en los núcleos basales. Esta hipótesis ha sido sustentada por estudios de estimulación eléctrica durante una variedad de movimientos...

Sin embargo, hay evidencias recientes que muestran que el cerebelo ejerce funciones que van más allá de su función primaria: en percepción, conducta y cognición. (Gao y colaboradores en 1996 dieron una fuerte validez a esta hipótesis).

Los niños con enfermedad de Duchenne tienen menor rendimiento en áreas verbales, en menor o mayor grado, con CI total normal o bajo. Los estudios funcionales con spect o PET han revelado anormalidades metabólicas en cerebelo y /o áreas de asociación terciarias, parieto- temporo- occipitales, como en corteza premotora.

Se sabe que la distrofina en sujetos normales se encuentra en mayor proporción en el cerebelo, como en las áreas antes mencionadas, pero no está clara su función en el SNC.

Se piensa que los niños con esta enfermedad tendrían menor concentración de distrofina en SNC, y por ende tendrían las anormalidades neuropsicológicas halladas.

Pero lo que es más interesante es destacar que los niños con buen rendimiento cognitivo, CI normal alto y sin trastornos de escolaridad, en los estudios con spect o PET, tienen hipometabolismo cerebeloso, y aquellos con gran compromiso cognitivo, tienen un hipometabolismo más difuso, que involucra áreas fronto-parieto- temporo- occipitales, uni o bilaterales , además del cerebelo...

Tal vez estas alteraciones podrían explicarse por un fenómeno de diasquisis cerebelosa como evento primario y diferentes sindromes de desconexión hetero- supramodales resultantes de la pérdida del control cerebeloso sobre funciones cognitivas altas