Caso Clinico:

Paciente F.C.
Sexo masculino, edad: 41 años
Inicio de la sintomatología: 1994 (edad 35 años)
Síntomas al inicio: temblor de mano derecha, inestabilidad postural, actitud encorvada.
Luego aparece lentitud generalizada, micrografia y marcha festinante, postura hemidistónica derecha, rigidez bilateral y compromiso bilateral de los movimientos alternantes repetitivos en ambas extremidades superiores e inferiores.
Temblor de reposo y de postura en manos. MMSE 30/30.
No signos autonómicos. ROT: normales. H&Y 2.5.
Resto del examen dentro de límites normales. UPDRS 26.
Nunca expuesto a L-Dopa, no disquinesias, no fluctuaciones.
Medicación actual: Selegilina 5 mg/b.i.d, Amantadina 100 mg/b.i.d (no se inició tratamiento con L-Dopa como estrategia de ahorro en un paciente con poca incapacidad).

Paciente D.C.
Sexo masculino, edad: 39 años
Inicio de sintomatología: 1995 (edad 35 años)
Síntomas al inicio: reducción bilateral del balanceo de MMSS, postura flexora de ambos MMSS y del tronco.
Luego aparecen calambres distónicos del MID que interfiere con la marcha, mejora con el reposo y empeora con la actividad física.
Rigidez y bradicinesia moderada bilateral, micografia, no temblor, postura distónica de la extremidad inferior derecha. MMSE 29/30.
No signos autonómicos. ROT: normales. H&Y 2.
Resto del examen dentro de límites normales. Off: UPDRS 16 (predominio izquierdo), H&Y 2 (antes del inicio del tratamiento). On: UPDRS 5, H&Y 1.

PEDIGREEE CURVOISIER

I.1 Madre: nacida en Argentina en 1939 de ascendencia española, vive
I.2 Padre: nacido en Argentina en 1937 de ascendencia francesa, vive
II.1 Fernando, nacido en Argentina. Octubre 3,1958, afectado
II.2 Dante, nacido en Argentina Octubre 24, 1960, afectado
II.3 Danilo, nacido en Argentina Diciembre 15, 1965, sano
III. 1: 4 hijos sanos de 11, 9, 4 años y 18 meses
III. 2: 2 hijos sanos de 12 y 8 años
III. 3: 2 hijos sanos de 10 y 7 años

En los pacientes presentados aparece una alta sospecha de un trastorno autosómico resesivo dado que no hay antecedentes verticales de enfermedad clínica. Desde los albores de del conocimiento del Parkinson se han buscado indicadores de un componente genético.

En 1949, en Dinamarca, se reportó en un grupo de pacientes con enfermedad de Parkinson con evidencias de antecedentes familiares, sin embargo fue duramente criticado dado que la metodología no fue buena y se planteó que podría haber estado incluido un espectro amplio de patologías, como las enfermedades multisistémicas. La prevalencia de antecedentes familiares de enfermedad de Parkinson no difería de los datos previos.

Luego, en Canadá, se reportó una gran serie de 30% de Parkinson con antecedentes familiares, pero los criterios de inclusión y exclusión fueron demasiado laxos. Finalmente en el primer estudio con gemelos dicigotas y monocigotas, se comprobó que la diferencia de concordancia de enfermedad de Parkinson no era estadísticamente significativa ni entre ambos grupos ni en comparación con la población general (debiendo ser la concordancia mayor en monocigotas, intermedia en dicigotas y menor en no gemelos en caso de que existiera un componente genético). Se los siguió en el tiempo con PET y este estudio longitudinal y se encontró menor captación de fluorodopa a nivel estriatal con lo cual a pesar de la discordancia clínica, quedó abierta la sospecha de un componenta hereditario.

Por último se encontró una familia de origen napolitano que había migrado a Nueva Jersey, Lanús y Alemania. En este pedigree, llamado Contursi se encontraron 60 casos de Parkinson con datos sugestivos de componente autosómico dominante. Se caracterizaban por un comienzo temprano con deterioro cognitivo y mala evolución. Se encontraron cuerpos de Lewy en sustancia Nigra y presentaban buena respuesta a la L-dopa. Fue entonces identificado el primer gen relacionado a enfermedad de Parkinson. Desde entonces se han encontrado dos genes más.

#601508 PARKINSON DISEASE, FAMILIAL, TYPE 1; PARK 1 PD1
    Locus genético: 4q21-23
    Alpha-synuclein (non-A Beta component of AD amyloid) (NCAP)
    Mutación: G209A (Ala53Thr)

Es la mutación descripta en el pedigree Contursi y en tres familias griegas (Se especula acerca de las corrientes migratorias de griegos hacia el sur de la península itálica en la época de la Magna Grecia). El gen se secuenció, numeró y se conoció su producto: la a-sinucleína. Esta es una proteina de amplia distribución en el cerebro, ubicada a nivel de los terminales presinápticos, siendo particularmente abundante a nivel de la Substancia Nigra, de la cual poco se conoce acerca de su función. La inmunomarcación para a-sinucleína marca el halo del cuerpo de Lewy. Se postuló que la conformación anormal, alteraría el plegamiento proteico no permitiendole la unión a los transportadores (ubiquitina), haciendo que se formen agregados citoplasmáticos o bien impiodiendo que pueda ser degradada por los proteosomas (estas son las tres hipótesis propuestas para explicar la acumulación anómala de a-sinucleína).

#600116 PARKINSON DISEASE, JUVENILE, AUTOSOMAL RECESSIVE; PDJ
    PARKINSON DISEASE 2
     PARKINSONISM, JUVENILE; JP
     PARKINSONISM, EARLY-ONSET, WITH DIURNAL FLUCTUATION; EPDF
     Locus genético: 6q25.2-q27
     Producto: Parkina
     Mutación: deleción exones 3-7, deleción exon 4, sustitución Thr240Arg (exon      6), sustitución Gln311Stop (exon 8).

En el 60% existen antecedentes de cosanguineidad. Se trata de un cuadro de comienzo precoz (antes de los 40 años). La clinica es similar a la del Parkinson esporádico, con buena respuesta a la L-dopa. Los menores a 21 años presentan fenómenos distónicos, en especial podálicos, tienen mayor prevalencia familiar y respuesta dramática a los agonistas dopaminérgicos. En primer lugar Yakochi describe casos juveniles de Parkinson menores a 21 años. Yamamura estudió casos juveniles con fluctuación diurna y alta incidencia familiar. En el '97 localizan el gen para la enfermedad de Parkinson juvenil autosómica recesiva. En el '98 se realiza el análisis molecular genético y el producto del gen se denomina Parkina.

En Europa se crea el consorcio para el diagnóstico de enfermedad de Parkinson familiar y ya no solo en menores de 21 años sino menores de 40. Se describen entonces la clinica de los distintos grupos estudiados hasta el momento. Los pacientes comienzan con distonía precoz excelente respuesta a L-dopa. Los reflejos osteotendinosos son vivos más aún en los casos más precoces y calambres distónicos dolorosos. La zona donde se ubica el gen es donde se ubica el gen es donde se sintetiza la superoxido dismutasa (enzima protector contr el daño producido por radicales libres)

Las mutaciones son muy variables. Hay en el gen contiene 12 exones con más de 500 kilobases y las delecciones que alteran la transcripción por desfasaje de lectura o mutaciones de bases. Los exones 3 al 7 se hallan deleccionados en uno de los pacientes estudiados; otros 4 pacientes con parkinson juvenil autosómico recesivo presentaban delección del exón 4, en dos familias de origen turco solo se encontraron sustituidas algunas bases en diferentes exones. Las mutaciones que involucran el gen PARK 2 parecen ser la responsables etiológicas del Parkinson Juvenil Autosómico Recesivo. En abril del '99 se describen nuevas mutaciones, una de las cuales es la correspondiente a nuestro paciente. La unión de dos heterozigotas recesivos generan un producto con manifestaciones clinicas. Actualmente se desconoce la función de la protina Parkina, siendo la hipótesis que esta proteína seria de protección celular y que esta se perdería por alteración de la misma. En las primeras autopsias de parkinson juvenil no muestra cuerpos de Lewy. La transmisión, como se ha mencionado es autosómica recesiva.

Se ha creado una base de datos genética en los Estados Unidos llamada Online Mendelian Inheritance Man (OMIM).

*600110 PARKINSON DISEASE 3 (AUTOSOMAL DOMINANT)
       PARK 3
       Locus genético: 2p13

Hace muy poco se ha podido detectar un tercer locus genético designado PARK 3. Es autosómico dominante con penetrancia menor al 40%, lo que lo hace compatible con un posible rol etiológico no solo de las formas familiares de la enfermedad de Parkinson, sino también de la sformas esporádicas. Solo se secuenció el gen, no su producto. Podría ser en la causa de casos de enfermedad de Parkinson con características muy parecidas a las formas esporádicas de la enfermedad. Tanto en la edad de comienzo de la enfermedad y forma clínica como por la presencia de cuerpos de Lewy. En dos de estas familias se encontraron evidencias del denominado efecto fundador (la existencia de un ancestro común en el que se produjo originariamente la mutación).

Hasta el momento no existen firmes evidencias que indiquen que algunas de las mutaciones genéticas descubiertas tenga una directa participación en la etilogía de las formas comunes esporádicas de la enfermedad. Sin embargo, la comprensión de la secuencia de los eventos moleculares que conducen a la muerte de las neuronas de la Substancia Nigra en los casos de origen hereditario probablemente contribuya a entender mejor los factores patogénicos a nivel molecular, de todos los casos de Enfermedad de Parkinson.

La comunicación de los pacientes presentados en este ateneo tiene importancia ya que es el primer caso reportado en la Argentina de Enfermedad de Parkinson genético.

BIBLIOGRAFIA:

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