No cabe ninguna duda de que en medicina la intervención terapéutica más frecuente es la prescripción. La proliferación de alternativas terapéuticas y el crecimiento del reconocimiento de las consecuencias clínicas y económicas de una farmacoterapia inadecuada ha estimulado en la última década una variedad de esfuerzos para mejorar la prescripción: programas de educación a médicos, políticas restrictivas como el completar extensos formularios, restricción de servicios a través de vademecum, requerimiento de aprobaciones previas y la substitución de los requerimientos, y la regulación por parte del gobierno de las indicaciones para la prescripción de drogas.

Sin embargo, los médicos, los terceros que pagan y los entes reguladores de la salud debieran hacerse una pregunta elemental, aunque rara vez formulado:
- existen datos suficientemente adecuados como para permitir la elección entre las diferentes alternativas terapéuticas?. Sin estos datos, los médicos no estaremos capacitados para prescribir correctamente, y los programas para cambiar la forma de prescribir en el mejor de los casos sería una intrusión penosa en la práctica clínica, y en el peor de los casos podría llevarnos a ingresos aún más bajos.

Los clínicos con frecuencia empleamos drogas de maneras que no fueron estudiadas en los ensayos pre-marketing: prescribimos las drogas a grupos de pacientes diferentes (edad, sexo, con enfermedades asociadas, etc.), empleamos distintos regímenes de tratamiento (dosis, intervalo interdosis, etc.), y hasta en indicaciones distintas a las que fueron estudiadas. Es particularmente difícil predecir el funcionamiento de drogas nuevas en pacientes delicados, con múltiples enfermedades, quienes son excluidos de los estudios premarketing.

Presentaremos a continuación tres casos clínicos que ilustran estas necesidades emergentes:

Caso Nº 1: Una paciente de 85 años de edad ingresa hace 6 meses a este hospital por presentar un cuadro de afasia de instalación ictal, se le realizó una TAC de cerebro que evidenció una lesión heterogénea hipodensa córtico subcortical temporal izquierda con puntillado espontáneamente hiperdenso compatible con infarto con transformación hemorrágica. La paciente evoluciona favorablemente externándose con tratamiento antiagregante con AAS. A los dos meses comienza con crisis parciales motoras, motivo por el cual se la medica con 300 mg de oxcarbazepina c/12 hs. La paciente mantuvo un control adecuado de las crisis durante los últimos cuatro meses, cuando presenta un aumento de las mismas y depresión del sensorio. Por tal motivo, es nuevamente internada constatándose un na+ plasmático de 125 meq/l. Se inicia reposición gradual del na+, y sustitución de la OXC por AVP con una buena respuesta y tolerancia.
Ahora bien,

• Es la OXC una droga de primera elección para el manejo de crisis parciales motoras?
• Existen estudios de eficacia y tolerancia en pacientes mayores de 75 años?
• Existen estudios comparativos de eficacia relativa( relación eficacia/toxicidad/costo) contra las cuatro drogas clásicas?
• Existenen estudios comparativos de eficacia relativa contra otras drogas nuevas?

Caso Nº 2: Un paciente de 74 años que comienza hace 2 años con torpeza motora en hemicuerpo derecho coincidente con un cuadro depresivo mayor. por tal motivo se lo medica con sertralina 50 mg c/6 hs. el paciente refiere haber notado cierta mejoría anímica transitoria, pero se le agregó una disfunción en la esfera sexual y un incremento de la dificultad en el hemicuerpo derecho con temblor de reposo en la mano derecha. se le diagnostica un síndrome parkinsoniano iniciando tratamiento con levodopa 750 mg/día en tres tomas sin notar mejoría alguna. debido a la falta de respuesta a la levodopa y a la sertralina se le decide agregar a su tratamiento pramepixole 0.25 mg tres veces al día. debido a que comienza a presentar fallas cognitivas y episodios confusionales, y a la falta de respuesta al tratamiento, la familia decide realizar una consulta en esta institución.
Ahora bien:

• Existen estudios de eficacia y tolerancia de esta droga en pacientes ancianos?
• Es esta droga de elección en pacientes de edad avanzada?
• Existen estudios comparativos de eficacia relativa de este agonista contra los otros agonistas?

Caso Nº 3: Un paciente de 78 años de edad con antecedentes de enfermedad de Parkinson de 5 años de evolución, medicado con levodopa 750 mg/día divididos en 4 tomas comienza con un cuadro de delirio paranoide, motivo por el cual se lo trata con olanzapina 5 mg.c/12 hs. El paciente además recibía ibesartán para el manejo de su HTA, atorvastatín para el tratamiento de una DLP II b, omeprazol 20 mg/día por presentar un esofagitis por reflujo secundaria a hernia hiatal, y celicoxib para el manejo de su artrosis y por sus antecedentes gastrointestinales. El paciente presenta un cuadro febril, agregándose un síndrome confusional con una peoría de su cuadro akineto rígido. Se decide su internación constatándose una neutropenia marcada (900 neutrófilos/mm3).

• Es el ibesartán una droga de primera elección en el tratamiento de la HTA?
• Es el atorvastatín un hipolipemiente de primera elección?
• Se conocen las interacciones farmacológicas entre el ibesartán, el atorvastatín, el omeprazol, celicoxib, levodopa y olanzapina?
• Y en pacientes de 74 años?
• Es la olanzapina una droga de primera elección en la psicosis dopaminomimética?

Tiempo atrás, cuando los aspectos diagnósticos de la medicina ya se hallaban científicamente adelantados, las decisiones terapéuticas se tomaban a menudo basándose sólo en impresiones y tradiciones. Hoy debemos considerar antiético practicar el arte y no la ciencia de la terapéutica en cualquier paciente que directa o indirectamente recibe drogas con fines terapéuticos. El médico que emplea únicamente su experiencia propia con una droga para tomar decisiones sobre su empleo expone indebidamente a sus pacientes a riesgos injustificables.

Los fenómenos clínicos pueden definirse, describirse y cuantificarse con cierta precisión, pudiendo idearse experimentos que aporten conclusiones válidas sobre los efectos farmacológicos de las drogas empleadas para el tratamiento de los pacientes.

Hay que considerar a la enfermedad como un fenómeno dinámico, tomando una actitud que permita reconocer y compensar los cambios que se producen en la fisiopatología a medida que el proceso se resuelve o progresa, y a los pacientes como una población heterogénea.

El empirismo puede definirse como la práctica médica basada en la mera experiencia sin la apoyatura de la ciencia ni del conocimiento de los principios. Las observaciones empíricas no tienen por qué ser inútiles: a menudo la suposición inicial de que una droga puede ser eficaz en un determinado estado surge de minuciosas observaciones empíricas.

Los ensayos clínicos debieran ser la base de las decisiones terapéuticas que surgen a partir del método científico a la terapéutica experimental.

Se debe:

- definir los objetivos del estudio
- elegir poblaciones homogéneas
- elegir grupos de control apropiados
- elegir índices significativos y sensibles de los efectos de las drogas para su observación

El "sine qua non" reside en sus controles, existiendo muchos tipos de controles (no es sinónimo de técnica arbitraria a doble ciego). Cuando se realizan ensayos clínicos para compara terapéuticas alternativas se debe considerar:

1. deben medirse resultados específicos que sean cuantificables y relevantes
2. la exactitud del diagnóstico y severidad de la enfermedad deben ser comparables en los grupos que se oponen
3. las dosis deben elegirse e individualizarse en forma tal que permitan comparar su eficacia relativa a toxicidad equivalente
4. se debe tener en cuenta el efecto placebo (para evaluar eficacia de drogas que alivian síntomas pueden emplearse técnicas de preferencia)
5. debe valorarse el cumplimiento de los regímenes antes de distribuir a los sujetos en los grupos experimental o control (la falta de cumplimiento , aunque esté distribuida al azar puede causar estimaciones falsamente bajas de eficacia o de toxicidad de un tratamiento)
6. el tamaño de la muestra debe ser estimado antes de iniciar el ensayo
7. las consideraciones éticas pueden ser determinantes fundamentales de los tipos de control que pueden utilizarse (no se puede utilizar placebo en enfermedades mortales que tengan tratamientos alternativos)

Haremos un repaso de la historia del control de medicamentos en los EE.UU. En 1906 se crea la ley federal de alimentos y drogas puras, que sólo controlaba la pureza de la droga. En 1938, luego de una epidemia de muertes por el empleo de sulfonilamida en dietilenglicol, se comenzó a exigir pruebas de toxicidad pero no de eficacia. Entonces comienza la era de drogas maravillosas pero inútiles. Luego de la trágica experiencia con la talidomida por los años 60, en el año 1962 se formula la enmienda Harris-Kefauver que exige pruebas farmacológicas y toxicológicas que demuestren eficacia y toxicidad. Se crea un órgano controlador que fue la FDA. En nuestro país ese órgano controlador es la ANMAT

Los ensayos clínicos exigidos por parte de la FDA como parte del proceso de la aprobación de drogas para su comercialización son la principal fuente de información acerca de nuevas drogas. Aunque estos estudios generalmente aseguran que la droga es eficaz y no causa danos inaceptables, los estudios pre-venta no nos proveen de información necesaria para tomar decisiones terapéuticas.

En nuestro país las exigencias de la ANMAT para la aprobación de la comercialización de una droga pueden tener tres condiciones diferentes:

1. Si la droga se comercializa en algún país del llamado anexo I (ANEXO circular 150/92: EE.UU., Canadá, toda Europa Israel y Japón) se debe:
   - evidencia de comercialización en algún país del anexo I (con un solo país es suficiente)
   - monografía acerca de la farmacología de la droga y de los estudios realizados con la misma
   - demostrar que posee la droga desde hace por lo menos dos anos para haber realizado pruebas de estabilidad con la misma
   - pruebas galénicas
   
   
2. Si la droga se comercializa e países fuera del anexo I
   - evidencia de comercialización en algún país
   - monografía acerca de la farmacología de la droga y de los estudios realizados con la misma
   - demostrar que posee la droga desde hace por lo menos dos anos para haber realizado pruebas de estabilidad con la misma
   - pruebas galénicas Una vez presentado esto queda a criterio de la ANMAT su aprobación o la necesidad de realizarse más estudios clínicos con la droga
   
   
3. Si la droga no se comercializa en ninguna parte del mundo
   - se deben realizarse todas las fases de la investigación básica y clínica (caso del clonixilato de lisina y de la amoxicilina)

Un problema fundamental es que no se realizan comparaciones con otros tratamientos. Los sistemas de aprobación de drogas actuales en la mayoría de los países fomentan el empleo de ensayos controlados contra placebo para establecer la eficacia de una droga. Sin embargo, el punto decisivo pertinente para el médico, el paciente y el que paga los gastos de salud es la eficacia relativa, esto es la eficacia, toxicidad y el costo de una droga nueva comparada con las drogas alternativas (que en general son más baratas). Cuando en los estudios pre-marketing se incluyen grupos control que reciben drogas activas, en general las drogas empleadas en estos grupos no son las alternativas terapeúticas preferibles. Por ejemplo, en el gran ensayo clínico pre-marketing del antidepresivo sertralina en ancianos la droga del grupo control fue la amitriptilina, cuyo empleo en este grupo etario en general se desaconseja debido a sus efectos anticolinérgicos marcados.

Los ensayos pre-marketing en general no evalúan muchos resultados importantes. Con fecuencia, se evalúan objetivos secundarios, en vez de las consecuencias clínicas más importantes. El CAST (Cardiac Arrhytmia Suppression Trial), ensayo en el cual se encontró que las drogas empleadas para suprimir las arritmias ventriculares incrementaron la mortalidad, ilustra el peligro de esta costumbre. Los efectos adversos sobre la calidad de vida pueden no estimarse correctamente, aún cuando efectos sobre el humor, las actividades, o sobre la función sexual pueden afectar a los pacientes en mayor grado que los síntomas mórbidos que intentan prevenirse. Debido a los tamaños limitados de las muestras y de la duración, los estudios clínicos pre-marketing en general no pueden detectar o estimar efectos adversos serios que sean infrecuentes o asociados con los tratamientos a largo plazo.

A pesar de la información limitada acerca de los efectos de una droga que está disponible en el momento de su aprobación, no existen a posteriori sistemas generales para el control y evaluación de medicamentos (esto tampoco ocurre en los llamados países de anexo I, incluyendo a EE.UU.). Aunque la FDA y otras entidades equivalentes en distintos países y la OMS, recolectan en forma espontánea informes de efectos adversos, este procedimiento es el más apropiado para identificar hipótesis para luego ser probadas en estudios controlados.. Excepto en circunstancias especiales (como la ocurrida en 1993 con el ketorolac), la FDA no puede financiar, conducir o exigir ensayos clínicos controlados post-marketing. La falta de una entidad que tenga como objetivo principal el estudio de drogas junto con las apretadas restricciones de financiamiento, limitan la capacidad de otras entidades públicas para proveer los datos necesarios. Como resultado, es la industria farmacéutica la que patrocina una proporción cada vez mayor de toda la investigación de drogas ( que superan hoy en día ampliamente al presupuesto del NIH de 10. 000 millones anuales).

Hagamos un breve análisis del trabajo publicado en 1996 por el comité de ética del Royal College of General Practitioner acerca de los resultados de la auditoría de los primeros 100 protocolos de ensayos multicéntricos presentados a este comité por la industria farmacéutica durante el período 1984-1989. El período de extensión del estudio de por lo menos 6 años permitió evaluar con mayor precisión los resultados de los ensayos clínicos, teniendo en cuenta que el tiempo transcurrido fue suficiente para su finalización, evaluación y publicación. De los 100 ensayos, sólo 46 fueron estudios controlados en forma aleatoria a doble ciego y 9 a simple ciego; de todos éstos, 22 fueron ensayos controlados contra placebo. De los 45 restantes, 38 fueron ensayos abiertos y 7 no presentaron objetivos de interpretación.

Ensayos clínicos presentados durante el
período 1984-1989 ante el comité de ética del RCGP

Ensayos clínicos presentados durante el
período 1984-1989 ante el comité de ética del RCGP

Basándose en el bajo porcentaje de publicación o comunicación, los ensayos patrocinados por la industria farmacéutica no parecen generar un nivel elevado de resultados relevantes clínica y científicamente válidos.

Las investigaciones patrocinadas por la industria no necesariamente están dirigidas hacia la resolución de problemas clínicos o políticas de salud. Este punto está ilustrado por un estudio, financiado por el fabricante, que comparó el captopril con la metil-dopa y el propranolol como terapia de inicio en el tratamiento de la hipertensión arterial leve a moderada. Los pacientes que recibieron captopril tuvieron mejores mejores puntajes en varias escalas de calidad de vida, lo cual parecía confirmar una de las ventajas postuladas de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. Sin embargo, este estudio empleó dosis altas de metil-dopa, las cuales ya no son consideradas como apropiadas para una terapia inicial, y no incluyó diuréticos, por ese momento recomendados para el tratamiento de inicio de la hipertensión arterial leve a moderada. Recientemente, estudios financiados por el NIH informaron que existen menores diferencias, si las hay, en sus efectos sobre la calidad de vida de varios agentes antihipertensivos, incluyendo a los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina.

Hoy día encontramos las mismas dificultades en los ensayos clínicos con antagonistas del receptor de angiotensina (los "sartanes") para el tratamiento de la hipertensión, así como con los inhibidores de la HMG-CoA reductasa (las "estatinas") en el tratamiento de las dislipemias.

Las consecuencias clínicas y políticas de la falta de programas para la evaluación global y sistemática de medicamentos se ilustran en el caso de los AINEs. En 1991 en los EE.UU. se efectuaron 70 millones de prescripciones de AINEs, con un costo aproximado de 2200 millones de dólares (que en nuestro país actualmente tiene un costo anual aproximado dentro del llamado mercado ético). El empleo de AINEs incrementa con la edad, de modo tal que entre un 10 y 15% de las personas mayores de 65 años toman AINEs recetados. Los AINEs presentan frecuentemente efectos adversos en pacientes ancianos, el más serio de los cuales incrementa tres a cinco veces la tasa de internación y de muerte por úlcera péptica. En esta población aproximadamente el 30% de las internaciones y muertes son atribuibles a los AINEs. El análisis de los costos sugieren que los efectos adversos gastrointestinales relacionados al empleo de AINEs resultan en gastos directos del tratamiento médico de por lo menos 100 millones de dólares por año en los EE.UU. Los AINEs también pueden dañar la función renal, aunque no se conoce muy bien cuál es el impacto clínico y económico de este efecto. A pesar del empleo frecuente y de la seria toxicidad de los AINEs, no se han respondido hasta el momento varias preguntas importantes:

1. Cuál es la eficacia de las alternativas a los AINEs potencialmente seguras?
   Paracetamol, ejercicios livianos y reducción de peso pueden tener una eficacia comparable para muchos pacientes con osteoartritis, el motivo de indicación más frecuente de un AINE en el anciano.
   
   
2. Se emplean corrientemente dosis adecuadas?
   Bajas dosis pueden presentar una eficacia adecuada con un riesgo menor de toxicidad.
   
   
3. Existe una razón para el uso amplio de AINEs más caros?
   Si bien la respuesta de los pacientes puede ser variable, ningún AINEs en particular ha demostrado poseer una eficacia superior o una toxicidad inferior a otros.
   
   
4. Cuáles son los costos e incidencia exactos de los efectos adversos de los AINEs?

Hagamos un somero análisis de lo ocurrido con el celecoxib (Celebrex) en los últimos meses. El celecoxib es una droga con un novedoso mecanismo de acción: la inhibición selectiva de la isoenzima ciclo-oxigenasa 2 (COX-2). Esto le conferiría, teoricamente, una selectividad en el efecto anti inflamatorio careciendo de los efectos colaterales gastrointestinales mediados por la inhibición de la isoenzima COX-1. Esta droga es presentada ante la FDA para su aprobación a fines del año pasado. Por un motivo netamante comercial, se publicita en la prensa esta presentación y aprobación. La droga es aprobada para el tratamiento del dolor en la artritis crónica en diciembre del año pasado, y se comienza a comercializar en enero de este año, siendo simultáneamente presentada en medios gráficos y televisivos como la "super aspirina". En un plazo de 13 semanas se realizan más de 2,5 millones de prescripciones de este producto en los EE.UU. El 20 de abril de este año una editorial del Wall Street Journal anuncia la ocurrencia de 10 muertes y 11 casos de hemorragia digestiva asociados al consumo de CELEBREX. Curiosamenete, en otra página del mismo diario se anunciaba la aprobación por parte de la FDA del VIOXX (Rofecoxib) de Merck del dolor en la artritis crónica y del dolor agudo asociado a la menstruación, cirugía dental y ortopédica. En los meses subsiguientes los fabricantes del CELEBREX, Searle y Monsanto, salieron a desmentir esta información en los multimedios, e incluso la misma FDA a través del director de la oficina de evaluación de drogas, Robert DeLap, comentó que "si bien la seguridad del celecoxib no se conoce por completo, no hay motivos hasta el momento para alarmarse acerca de algún riesgo especial asociado a esta droga".

Desde el lanzamiento del celicoxib (Celebrex) de Searle y el Rofecoxib (Vioxx) de Merck se incrementaron las ventas del llamado grupo de drogas músculo esqueléticas (AINEs, relajantes musculares, etc.) en un 24% en los EE.UU., y un 4% en Europa. Esto se proyectaría en ventas calculadas de más de U$ 2.000 millones anuales de cada uno de estos productos.
Ahora bien,

• Son estos los medios pertinentes para la comunicación de estas noticias?
• No deben ser primero los médicos, y más aún las entidades de control de la salud, en enterarse acerca de los riegos, si bien no debidamente confirmados de una droga nueva o vieja?
• Cuáles son los informes fidedignos en los en que confiar para la toma de decisión de conductas terapéuticas?

Hasta el momento existen pocos incentivos como para contestar estas preguntas. La FDA por lo general no exige ni comparaciones de una nueva droga con tratamientos alternativos antes de su aprobación, ni de estudios controlados post-marketing para medir la incidencia y costos de los efectos adversos. El apoyo de otras entidades públicas es limitado debido a la percepción que, dada las escasas fuentes de recursos, la industria farmacéutica debiera financiar la investigación de drogas. Sin embargo, los fabricantes no se beneficiarían de estudios que determinen si drogas huérfanas (sin patente), baratas o bien intervenciones no farmacológicas puedan reemplazar productos de fácil elaboración y redituables, ni de estudios que determinen la incidencia de efectos adversos de productos ya aprobados.

Otras controversias importantes que son el resultado de información inapropiada sobre los efectos de las drogas, se centran en el empleo de drogas antipsicóticas en los hogares de ancianos, el uso de hipnóticos y la elección de un antidepresivo en la tercera edad. Los hilos comunes que unen estos tópicos son la falta de datos acerca de la eficacia relativa, toxicidad y costos, costos potencialmente elevados de una práctica médica inapropiada, y la carencia de un programa para obtener estos datos.

Conclusiones:

Se reconoce la necesidad de estudios de eficacia relativa, sin embargo estos estudios son en general más complejos que aquellos requeridos para la aprobación de drogas para su comercialización, y acarrearían muestras mayores, más datos acerca de los resultados, y un período de seguimiento mayor. De este modo, el exigir estudios de eficacia relativa para la aprobación de drogas podrían prolongar significativamente las pruebas pre-marketing. De hecho, la FDA en los últimos años ha intentado reducir los retrasos en la aprobación de drogas. (enmiendas para drogas en el tratamiento del SIDA y oncológicas, en las cuales si existe un acuerdo entre la comunidad, los científicos y los fabricantes no se exigirían todas las pruebas pre-marketing, desligándose el estados de la responsabilidad que ello implica).

La proliferación de tratamientos alternativos y su indiscriminada difusión pública, la escalada en los costos farmacéuticos, el incremento en el reembolso de gastos de prescripción de medicamentos y el rápido crecimiento de programas de regulación del empleo de drogas, nos imparte una nueva obligación de encontrar nuestras necesidades para la información sobre drogas y de tomar una conducta más responsable acerca de la difusión pública del conocimiento de las enfermedades y sus tratamientos.

Todo esto nos debe hacer reflexionar acerca de nuestra actitud como médicos y responsables de la salud de la población, pues si no caeremos en el riego de prescribir drogas de acuerdo al alza o baja en las bolsas de los negocios de salud y no de acuerdo a su eficacia, seguridad, relación riesgo/beneficio/costo demostrados a lo largo de extensas observaciones clínicas empleando el metodo científico.

Las propuestas alternativas para controlar los costos de las drogas, tales como el llenado de formularios extensos o el control de precios empleando sustitutos, son medidas desagradables para los pacientes, los médicos y para la industria farmacéutica.

La propuesta de crear un centro de evaluación de eficacia relativa de drogas representa un compromiso entre los objetivos opuestos de obtener una mayor información acerca de los efectos de las drogas, mantener costos razonables para la investigación y desarrollo de drogas, y limitar la participación en las decisiones terapéuticas a las aseguradoras de salud.

"El médico no debe ser el primero en utilizar una droga nueva,
ni el último en dejar una droga vieja"

El médico que emplea únicamente
su experiencia propia con una
droga para tomar decisiones sobre
su empleo expone indebidamente
a sus pacientes a riesgos
injustificables.

Dr. F. Alvarez: Es uno de los mejores ateneos propuestos, esto está ligado a compromisos económicos.

Dr. O. Gershanik: "El cerebro que maldice" es un libro acerca de Gilles de la Tourette que explica como es el diagnóstico y el manejo diario de estos pacientes de acuerdo a posturas ideológicas dado que existen demandas permanentes de los mismos pacientes, de la industria farmacéutica y de los medios de comunicación. En algunos casos éstas nos inducen a tomar una conducta incorrecta que en última instancia termina perjudicando al paciente. Es por eso que ante una prescripción, uno debe analizar eficacia, costo, efectos adversos, tolerabilidad e impacto social de la droga. En EEUU la presión farmacéutica es tan grande que no hay pacientes que no salgan con prescripciones de drogas de última generación. No hay ninguna organización mundial, gubernamental que lleve un control de efectos adversos; esto está librado a la buena voluntad de organizaciones como la OMS.

Dr. F. Alvarez: Por otra parte, en nuestro país figuran 11.500 fármacos en nuestro vademécum, comparado con 2.000 en Inglaterra.

Dr. A. Dubrovsky: En EEUU la FDA no así como el ANMAT permite en el mercado drogas sin efectividad comprobada, como complejos vitamínicos.

Dr. G. Gómez Arévalo: En EEUU se venden suplementos nutricionales sin ser necesaria la prescripción médica.

Side Effect-Free Arthritis Drug
FDA Recommends Approval; Patients Will Need Prescription

WASHINGTON, D.C., Posted 5:05 p.m. December 1, 1998 -- New painkillers that could offer arthritis relief without stomach problems are one step closer to the market. Celebrex is being touted as a new class of arthritis drug because it eases joint pain, reported CBS 2 News. A Food and Drug Administration advisory panel today recommended the drug for use, but only by prescription. If approved by the FDA, Celebrex would make it possible for millions of Americans to get pain relief without the side effects -- such as ulcers and stomach bleeding -- other painkillers cause.

Compiled by Channel 2000 Staff

Celebrex Linked To Multiple Deaths
'Side Effect-Free' Prescription Drug May Not Be

WASHINGTON, D.C., Posted 7:25 p.m. April 20, 1999 -- The popular new painkiller Celebrex is being linked to deaths and other health problems. Celebrex has been available for the last three months, and is one of the hottest new prescription medications on the market, reported CBS 2 News' Dr. Harlan Gibbs. A so-called "Cox-2" inhibitor that threats arthritis pain, Celebrex is supposed to have frew, if any, side effects. But The Wall Street Journal reports that there have been 10 deaths linked to the new drug, as well as 11 cases of gastrointestinal hemorrhage. But the drug's maker, Monsanto's G.D. Searle subsidiary, says there's no proof that Celebrex caused deaths or serious disorders. The drug is enormously popular, said Gibbs. Over two million prescriptions for the pill have been penned so far, just behind the record 2.7 million Viagra prescriptions in the first 13 weeks of its use. As opposed to the standard treatment for arthritis using drugs like Mortin, Advil, aspirin and Nuprin, the Cox-2 inhibitors, including Celebrex, are supposed to be safe for your stomach. According to Gibbs, the new Cox-2 inhibitors were exactly what patients needed considering the thousands of deaths each year from standard arthritis treatment. The FDA does not yet consider the side effects and deaths reported for Celebrex as a signal for any major problems, said Gibbs. But today, an FDA advisory panel will take a close look at the next Cox-2 medication, Merck's Vioxx, so we will probably be hearing more about these medications.

Paper: Celebrex Linked to 10 Deaths

NEW YORK -- Monsanto's highly successful painkiller Celebrex has been linked to 10 deaths and 11 cases of gastrointestinal hemorrhages in its first three months on the market, The Wall Street Journal reported today.
Half of the 10 people who died suffered from gastrointestinal bleeding or ulcers, according to reports submitted to the Food and Drug Administration that were obtained by the Journal under the Freedom of Information Act. Two other deaths were attributed to heart attacks, one to drug interaction and one to kidney disorder. No cause of death was given for the 10th fatality.
The Journal did not specify the sources of the so-called adverse event reports, which could come from health professionals, consumers or the drug company itself. Celebrex, manufactured by St. Louis-based Monsanto Co.'s G.D. Searle & Co. subsidiary, went on the market in January to treat osteoarthritis and rheumatoid arthritis.
Celebrex was touted by Monsanto as an effective pain reliever much like ibuprofen, but was much less likely to cause severe stomach problems such as bleeding ulcers. So far it has been a gigantic success: 2.5 million prescriptions have been filled in its first 13 weeks on the market, compared with the record 2.7 million prescriptions of anti-impotency drug Viagra filled during its first three months.
Robert DeLap, director of an FDA office of drug evaluation, told the Journal that more research needs to be done before coming to a conclusion about Celebrex's safety. ``Do we think there's a signal that the product poses some special risk? No, not at the moment.''
Searle officials told the Journal they remain excited about Celebrex's performance. ``We really feel the drug is performing as expected. The safety profile is what we would expect,'' said Steve Geis, the company's vice president for arthritis clinical research.
Geis declined to go into details about any cases of death linked to the drug, but said that many patients taking Celebrex have other illnesses and are taking multiple medications.
4/20/99

FDA Recommends Painkiller Approval
Says Vioxx Is Safer For Dental Work, Surgeries

WASHINGTON, D.C., Posted 6:50 p.m. April 20, 1999 -- Government advisers recommended approval Tuesday of a powerful and potentially safer painkiller, Merck & Co.'s Vioxx, which promises competition for one of the nation's biggest-selling drugs.
Advisers to the Food and Drug Administration voted Tuesday that Vioxx effectively treats osteoarthritis pain and that it is an effective analgesic for acute pain like that caused by dental work and certain surgeries. Vioxx has been trumpeted as a new type of drug that relieves aches and inflammation with fewer stomach-damaging side effects.
Millions of people now depend on aspirin, ibuprofen, naproxen and a host of other pills called "non-steroidal anti-inflammatory drugs," or NSAIDs, to relieve pain. But NSAIDs can cause ulcers, stomach bleeding and other gastrointestinal side effects, especially in long-term users. They are blamed for causing 107,000 hospitalizations every year, and for killing 16,500.
The reason: NSAIDS target an enzyme called cyclo-oxegenase that is responsible for much inflammation. But there are two types of this enzyme. Cox-2 is believed to cause inflammation, while Cox-1 protects the stomach lining. NSAIDs hit both. So scientists developed more specific drugs to target just Cox-2. The first Cox-2 inhibitor to hit the market was Monsanto's Celebrex, for arthritis pain. Doctors have written more than 2 million prescriptions in its first three months of sale.
Vioxx promises stiff competition, particularly as FDA's advisers on Tuesday said the drug was proven to treat both arthritis pain and pain from other causes. However, the advisory panel wasn't convinced that Merck had proved that, over the long term, Vioxx will cause fewer problematic ulcers. It decided the drug must bear the same ulcer warning as NSAIDs -- and Celebrex -- do, although Vioxx's label can include reports of studies that suggest the risk will turn out to be lower.
The FDA isn't bound by its advisers' recommendations, but typically follows them.

Copyright 1999 by The Associated Press

Las autoridades de EE.UU. aprueban una nueva 'superaspirina' de Merck
21 de mayo de 1999

Dow Jones Newswires
WEST POINT, Pensilvania -- La farmacéutica estadounidense Merck & Co. anunció el viernes que la Dirección de Alimentos y Medicamentos (FDA) de EE.UU. ha autorizado la comercialización de su nuevo analgésico Vioxx. El producto representa una gran competencia para Celebrex, el nuevo analgésico de Monsanto Co.
Merck dijo que la FDA aprobó el uso de su "superaspirina", que se toma una vez por día, para aliviar los síntomas de la osteoartritis, los dolores asociados con la menstruación y el dolor agudo después de la cirujía dental u ortopédica. El producto de Monsanto, Celebrex, fue aprobado a finales de diciembre, pero sólo para el tratamiento del dolor y la inflamación derivados de la artrítis. Los analistas calculan que en pocos años las ventas anuales de cada uno de los remedios podría ascender a US$2.000 millones.
Las indicaciones de uso para el dolor agudo podrían dar una ventaja a Vioxx, a pesar de que será el segundo medicamento de su tipo que llega al mercado. Merck planea comenzar el envío de Vioxx en la segunda semana de junio. Celebrex registró ventas de US$279 millones en el primer trimestre, y las recetas para el remedio ya superaron los primeros éxitos de Viagra, el remedio de Pfizer Inc. para la impotencia.
Vioxx y Celebrex son conocidos como inhibidores del Cox-2, una enzima que produce la inflamación. A diferencia de algunas otras medicinas antiinflamatorias, Vioxx y Celebrex no afectan de forma significativa a la enzima Cox-1, que protege las paredes estomacales. Sin embargo, la FDA necesita más información sobre los efectos a largo plazo de las substancias para demostrar que son más seguras que otros antiinflamatorios. Merck dijo que aún no se han demostrado plenamente los efectos del medicamento en el sistema gastrointestinal. En una pequeña minoría de pacientes que participaron en las pruebas clínicas, hubo casos de sangría en la parte superior del sistema gastrointestinal. La compañía informó que los efectos secundarios más comunes fueron infecciones respiratorias, diarrea y náuseas. Personas que hayan tenido una reacción alérgica a Vioxx, aspirina u otras medicinas antiinflamatorias tradicionales no basadas en los esteroides no deben usar Vioxx. Aunque Vioxx tiene poco potencial de provocar úlceras estomacales, las úlceras gastrointestinales graves pueden ocurrir sin presentar síntomas de alerta.

CELEBREX DEATHS NO CAUSE FOR ALARM

Despite the deaths of 10 people taking the drug Celebrex, the Food and Drug Administration says not to worry about the new "super aspirin." The fatalities reported by The Wall Street Journal are not necessarily cause for alarm, according to the FDA, because eight of the victims had histories of heart disease or other problems. The recent article also linked the drug to 11 gastrointestinal cases.

Celebrex is one of a new class of painkillers, known as COX-2 inhibitors, designed to fight arthritis and other chronic conditions. The FDA says when used as directed, the drug offers a safe alternative to aspirin and ibuprofen, both of which can cause side effects. More than 2.5 million prescriptions have been written for Celebrex since it hit the market earlier this year.

UPDATED: Thursday, April 22, 1999

Searle Responds to Journal Report On Celebrex Side Effects

SKOKIE, Ill. -- April 22, 1999 -- A leading U.S. rheumatologist says there is no evidence in an adverse event report submitted to the U.S. Food and Drug Administration to indicate that there is any danger in using the new arthritis drug, Celebrex(TM) (celecoxib).
"After review of the individual cases, I believe there is nothing in the adverse event report that should concern patients," Dr. Lee Simon, a leading rheumatologist from Harvard Medical School, said in a statement released by G.D. Searle, maker of Celebrex. "I will continue to prescribe Celebrex, and patients can continue to use Celebrex with confidence, consistent with their physicians' advice."
G.D. Searle issued the statement in response to a Wall Street Journal story about adverse events among patients taking Celebrex.
The statement said the company's first interest is patient safety. "We take all adverse reaction reports seriously, review them appropriately, and share information with the Food and Drug Administration (FDA)," the statement says.
According to the company, Searle's medical review of the individual 10 reports reported by the Journal indicates no direct causality between Celebrex usage and any of the reported deaths. "Celebrex is already being used by more than 2 million people. There is nothing in the postmarketing reports to alter our confidence in the safety and effectiveness of Celebrex. Our experience shows that the drug is safe and effective when used as prescribed within the label," the statement says.

SCOTTSDALE, Ariz., April 23 /PRNewswire/ -- The Wall Street Journal reported on Tuesday, April 20th, that 10 deaths and 11 cases of gastrointestinal hemorrhages have been linked to the Celebrex "super-aspirin," which has only been on the market for 13 weeks. Celebrex is manufactured by Monsanto Company's G.D. Searle and Company. Searle officials state that, "The safety profile is what we would expect," according to the article. A study released in January by the University of Pennsylvania Medical Center also indicates that Celebrex may elevate the risk of heart attacks, strokes and other cardiovascular problems. Based on this evidence, Naturally(R) Vitamins of Scottsdale, AZ, believes that the public and medical community should take a closer look at alternatives to Celebrex and other types of potentially harmful pain-killers. The company markets Wobenzym(R) which is Germany's top-selling over-the- counter preparation after aspirin. More than 160 clinical studies conducted over 40 years indicate that Wobenzym offers significant benefits to arthritis sufferers, athletes and the general population.
Despite this literal mountain of evidence, companies like Naturally are constrained by governmental regulation into making little more than innuendoes about what the product can do.
"People need to be able to make informed decisions about their health," said Dr. Aftab Ahmed, Scientific Director of Naturally. "Obviously, some regulation needs to be in place. But why err on the side of dangerous prescription drugs, without allowing reasonable information to get out on natural, safe alternatives?"
In addition to the problems with Celebrex, nonsteroidal painkillers such as aspirin and ibuprofen cause between 10,000 and 20,000 deaths and more than 100,000 hospitalizations each year, according to the Wall Street Journal article.
"The evidence is increasing that natural supplements can provide at least some help for these people," said Ahmed. "We need to strike the right balance between consumer protection and consumer freedom. When tens of thousands of people are dying each year -- many of whom could be helped by natural alternatives -- we obviously haven't found the right balance."
For more information about the possible side effects of pain-killing drugs like Celebrex, as well as the potential benefits of products like Wobenzym, contact Dr. Aftab Ahmed at 602-991-0200, or by e-mail at aftabahmed@classic.msn.com.

Business World Drug Sales Up 8 Percent In Year

Wednesday, June 23, 1999
LONDON (Reuters) - Pharmaceutical sales in the world's 12 leading markets rose by 8 percent in the year ended April 30, global health care information company IMS Health said Wednesday.
IMS said growth in the world's biggest market, the United States, picked up to 12 percent, boosted by the launch of a new class of pain-controlling drugs known as Cox-2 inhibitors.
U.S. sales of musculo-skeletal drugs jumped 24 percent in the wake of the launch of Merck & Co.'s Vioxx and rival Celebrex, marketed by Monsanto Co. and Pfizer Inc., compared with just 4 percent in Europe.
Growth in the top five European markets also picked up by one percentage point in the 12 month period to 8 percent, helped by an 8 percent gain in Germany, the region's largest player.
A rebound in Japan was also confirmed, with sales up 4 percent in local currency terms in the 12 months to the end of April. However, sales in Brazil continued to decline sharply, falling 11 percent in the 12-month period, offsetting strong rises in both Argentina and Mexico, IMS Health said. IMS detailed retail pharmacy sales as follows, in billion dollars, with growth rates in local currency terms:
May '98-Apr '99 May'97-Apr'98 Percent growth U.S. 77.50 69.23 12 Canada 4.35 4.20 11 Germany 16.11 14.59 8 France 14.48 13.40 5 Italy 9.44 8.53 9 UK 8.56 7.92 8 Spain 5.55 4.90 11 Japan 41.26 40.33 4 Brazil 5.95 6.72 down 11 Argentina 3.65 3.36 9 Mexico 3.45 3.12 11 Australia/NZ 2.56 2.63 11 SELECTED WORLD 192.85 178.92 8

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